癌症免疫治療----內行人看門道(二)

癌症免疫治療的重大突破
文.圖/曹昌堯 醫學博士(中山醫學大學副校長、內科學教授)

(1)免疫檢查點抑制劑
2018的兩位諾貝爾醫學?得主:美國免疫學家 James P. Allison 和日本免疫學家本庶佑(Tasuku Honjo)因為分別找到癌細胞與免疫細胞兩者間的兩個重要的免疫檢查點而獲獎。簡單的說,當人體產生癌症時透過適應性免疫反應,理論上體內應該生產出許多針對該癌具有特異性的細胞毒性T細胞,這些細胞應該有足夠的能力滅絕或至少抑制癌症的發展,然而癌細胞也不是省油的燈,它們發展出一套獨特的方法來躲避這些體細胞的追殺,方法是:如前述當身體進行「適應性免疫」反應時,樹突狀細胞(DC)負責把癌抗原傳遞給T細胞進而製造大量的具有該癌抗原特異的「細胞毒性T細胞」,當DC與T細胞進行免疫反應時為了避免錯誤,彼此必須透過三套檢查點驗證身分:(1)主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex,MHC):辨識為同一個體(2)接收器B7與CD28:確認DC與T細胞的身分(3)蛋白接收器PDL-1與PD-1;之後才啟動、並激活接續的細胞免疫反應來殺死癌細胞。因此,癌細胞透過在細胞表層偽造PDL-1,來喬裝成抗原呈遞細胞(樹突狀細胞);當細胞毒性T細胞表層的PD-1與癌細胞層的PDL-1結合時,前者會誤判後者是正常細胞而放過它們。有些「免疫檢查點抑制劑」可以阻斷PDL-1、有些可以阻斷PD-1接受器,阻斷了這一層的偽裝,讓細胞毒性T細胞啟動細胞免疫反應、滅殺癌細胞。另外一類在臨床試驗中獲得成功的免疫檢查點抑制劑是CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte protein 4)抑制劑,CTLA-4蛋白在樹突狀細胞激發、並誘導抗原特異的細胞毒性T細胞大量增生時,扮演了「踩剎車」的角色,這樣的調節機制很像心、肺、胃腸道等人體器官的交感與副交感神經(自律神經系統)之間的交互調控,它可以防止過度的細胞免疫反應而產生的身體傷害;CTLA-4抑制劑阻斷了剎車的作用,因此讓細胞免疫反應可以更順暢的進行。這兩種不同的免疫檢查點抑制劑因為作用在不同的位置,臨床上,同時使用在病人的身上的確可以看到加成的療效,然而,毒性與副作用也是大大的增加;如何調整到適當的劑量與施打的時間、並且瞭解它們對哪些種類的癌症是有效的,乃是當下許多進行中的臨床試驗的重大課題。
目前免疫檢查點抑制劑廣泛的應用於多種癌症的治療,並且獲得不錯的治療效果,例如;黑色素癌、肺癌、尿路上皮細胞癌、肝癌、頭頸癌等。

(2)免疫細胞治療
包括美國在內的多數的先進國家利用自體免疫細胞治療癌症仍然處於臨床研究的階段,醫院為病人進行這一類的治療時需要先現向衛福部申請人體試驗許可才能進行,但是也有極少數國家,例如:日本,已經開放這類治療在某些條件下使用於癌症的病患,台灣的衛福部也在2018年9月有條件下開放針對癌症患者的治療。利用免疫細胞治療目前較為成熟的模式有下列幾種:
A.樹突狀細胞疫苗 (dendritic cell vaccine)
如同前述,當體內出現癌細胞時,抗原呈遞細胞(樹突狀細胞)會先處理癌細胞的抗原,然後將其傳遞給附近淋巴組織的T細胞;接著激活淋巴系統內的輔助T細胞產生細胞激素刺激「細胞毒性體細胞」細的大量繁殖,這些被教育過而且具有癌抗原特異性的T細胞,進而循環全身追蹤癌細胞並將其殺死。
醫師科學家先透過血球收集技術收集患者的周邊血白血球細胞,再利用細胞培養的技術篩檢出白血球中的樹突狀細胞與T細胞;接著將處理過的癌症抗原與這些細胞共同培養,產生具有該癌抗原特異性的樹突狀細胞。最後,將這些具有免疫記憶性的細胞打入患者淋巴附近的皮下,這些細胞回到患者的淋巴組織後,將教育訓練並活化增生淋巴組織內的T細胞,使它們成為抗原專一性的「細胞毒性T細胞」,循環全身、尋找此具有抗原性的癌細胞並殺死它們。
B.細胞因子誘導的殺傷細胞
(Cytokine-induced killer cells, CIK)
它們是一組經過細胞培養技術篩檢、繁殖的T 細胞。醫師先抽取患者的周邊血液,分離並收集其中的單核白血球,當日先使用細胞激素IFN-γ (干擾素- g) 進行細胞培養,第二天用anti-CD3 及 IL-2(白血球介素- 2)來轉化T細胞,使它們從CD3+CD56? T細胞變成CD3+CD56+T細胞,並持續在第21-28天添加IL-2來大量增生它們(2% NK 細胞, 及 >90% CD3+CD56+T 細胞)。最後再將這些經過增生、活化,具有細胞毒性的T細胞重新打回患者體內,進行消滅癌細胞的任務。
C.自然殺手細胞 簡稱NK細胞
(natural killer cell)
這類細胞約佔所有周邊血液淋巴球的5~10%,其特徵是細胞質中具有大的顆粒,它們具有非專一性的細胞毒殺作用,所以沒有T細胞與B細胞所具的接受器,但是它們仍然接受一些特殊的細胞接受器(例如:殺手細胞免疫球蛋白樣接受器)的調控。NK細胞主要在血液中循環,但也在骨髓,脾臟、淋巴結中出現,它們可以消滅許多種病原體及腫瘤細胞。NK細胞沒有癌症抗原特異性(所以屬於先天性免疫),會直接和陌生的癌細胞(或細菌)接觸,利用分泌穿孔素(Perforin)及腫瘤壞死因子-α(TNF-a)引起細胞膜破裂來殺死目標細胞。
一般認為在周邊血單核球(PBMC)中分選到CD56+/CD3-的細胞即為NK細胞。同樣的,醫師科學家收集患者的周邊血白血球細胞,再利用細胞培養的技術來篩檢並且大量繁殖的NK細胞,再將它們打回患者體內,進行消滅癌細胞的任務。
如前述,自體免疫細胞治療癌症仍然處於臨床研究的階段,雖然台灣的衛福部已經有條件下開放針對癌症患者的進行治療,患者在使用時仍應與醫師多方考量與討論。

 
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